| 產(chǎn)品描述： | NMS-P118是一種有效的、具有口服活性、高度選擇性的PARP-1抑制劑，具有良好的藥物吸收和藥物動(dòng)力學(xué)特性，對(duì)PARP1的選擇性比對(duì)PARP2高150倍（Kd 0.009 μM vs 1.39 μM） |
| 靶點(diǎn)： |
PARP1(Cell-free assay):0.009 μM(Kd);PARP |
| 體外研究： |
NMS-P118是一種有效的PARP-1抑制劑(Kd=0.009 μM)，對(duì)PARP-1的選擇性比對(duì)PARP-2高150倍（PARP-2, Kd=1.39 μM）。NMS-P118具有高的溶解度和滲透性 |
| 體內(nèi)研究： |
NMS-P118新陳代謝穩(wěn)定，在8種細(xì)胞色素P450家族成員中，對(duì)其中兩種具有適當(dāng)?shù)囊种谱饔?CYP-2B6 IC50, 8.15 μM; CYP-2D6 IC50, 9.51 μM)。NMS-P118在體內(nèi)具有比較低的清除率和完全徹底的口服生物利用度。通過(guò)向大鼠靜脈注射10 mg/kg和口服10 mg/kg或100 mg/kg NMS-P118，檢測(cè)其藥代動(dòng)力學(xué)特征，和在小鼠中類(lèi)似，其口服生物利用度>65%，與給藥濃度呈線(xiàn)性相關(guān)關(guān)系。在給藥后1、2、6小時(shí)后檢測(cè)，NMS-P118顯著的降低了腫瘤中PAR水平，而24小時(shí)后PAR水平部分回升。NMS-P118具有良好的ADME和藥代動(dòng)力學(xué)特征，在小鼠和大鼠中具有高的口服生物利用度。對(duì)具有BRCA-1突變的MDA-MB-436帶瘤模型和具有BRCA-2缺陷的帶瘤模型中，單獨(dú)給藥或與Temozolomide結(jié)合給藥都具有高的效力 |
| 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)： |
Cell lines: HeLa細(xì)胞 Concentrations: -- Incubation Time: 30 mins Method: 將細(xì)胞以6000個(gè)細(xì)胞/孔的密度接種于96孔板，培養(yǎng)于含10% FCS的MEM培養(yǎng)基中，37℃培養(yǎng)24小時(shí)。加入所需檢測(cè)化合物，處理30分鐘。通過(guò)0.1 mM過(guò)氧化氫處理15分鐘，誘導(dǎo)DNA損傷?；衔飪?chǔ)存液用DMSO配制，DMSO的濃度為0.002% (v/v)，將化合物溶解在培養(yǎng)基中進(jìn)行稀釋。設(shè)置復(fù)孔實(shí)驗(yàn)?？装暹M(jìn)行干燥并用預(yù)冷甲醇-丙酮（70:30）在室溫下固定15分鐘。倒去固定液，將樣品置于空氣中干燥5分鐘、溶于PBS。將樣品溶于含5% (w/v) FBS 0.05% Tween 20的PBS溶液中，孵育30分鐘，封閉非特異性結(jié)合位點(diǎn)。然后用含anti-PAR鼠單抗（1:200）的PBS室溫孵育1小時(shí)，PBS洗滌3次后，用含 2 μg/mL Cy2-conjugated羊抗鼠二抗和1 μg/mL DAPI的PBS (w/v) 5% FBS 0.05% Tween 20孵育。孵育完后，PBS洗滌三次，檢測(cè)胞內(nèi)PAR免疫活性。 |
| 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)： |
Animal Models: Balb, Nu/Nu小鼠 Dosages: 10 mg/kg Administration: i.v. |
| 參考文獻(xiàn)： |
1. Papeo G, et al. Discovery of 2-[1-(4,4-Difluorocyclohexyl)piperidin-4-yl]-6-fluoro-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindole-4-carboxamide (NMS-P118): A Potent, Orally Available, and Highly Selective PARP-1 Inhibitor for Cancer Therapy. J Med Chem. 2015, 58(17):6875-98. |
| 溶解性： |
Soluble in DMSO、Ethanol |
| 保存條件： |
-20°C |
| 配置溶液濃度參考： |
|
1mg |
5mg |
10mg |
| 1 mM |
2.529 ml |
12.645 ml |
25.29 ml |
| 5 mM |
0.506 ml |
2.529 ml |
5.058 ml |
| 10 mM |
0.253 ml |
1.264 ml |
2.529 ml |
| 50 mM |
0.051 ml |
0.253 ml |
0.506 ml |
|
| 注意： |
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